Una investigación internacional co-liderada desde el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha identificado alteraciones genéticas, hasta ahora desconocidas, relacionadas con la aparición del síndrome de Kleefstra, una enfermedad rara que afecta al desarrollo neurológico. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Nature Communications.

La doctora María José Barrero, del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII y líder de la participación española, explica que estos hallazgos pueden cambiar la forma de diagnosticar la enfermedad y abrir la puerta al estudio de terapias para tratar sus principales manifestaciones clínicas, relacionadas con dificultades cognitivas, del lenguaje y del comportamiento.
 

Hace veinte años se demostró que el síndrome de Kleefstra está causado por alteraciones en el gen EHMT1. Ahora, la investigación coliderada desde el ISCIII ha descubierto que mutaciones en otro gen de función similar, denominado EHMT2, también causan enfermedad. Este gen, cuando está alterado y manifiesta variantes patógenas, modifica la función de G9a, una enzima implicada en la regulación epigenética de la expresión génica.

Las alteraciones se relacionan con la aparición de un mecanismo dominante negativo que causa un nuevo síndrome del neurodesarrollo con características similares al síndrome de Kleefstra. Hasta este momento este gen no se había asociado con el desarrollo de ninguna enfermedad, lo que supone un gran avance para el diagnóstico de este nuevo síndrome asociado a alteraciones en EHMT2.

La investigación ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de convocatorias del ISCIII y de la Agencia Estatal de Investigación, con apoyo de fondos europeos, de la Fundación Inocente y de la asociación de pacientes Kleefstra España.

Colaboración internacional y Programa de Casos sin Diagnostico

La doctora Barrero explica que este estudio internacional "es fruto de un trabajo colaborativo con la Charles University en Praga que ha reclutado pacientes en varios países europeos, entre ellos España, y en Estados Unidos, y en el que han participado numerosos hospitales y centros de investigación nacionales e internacionales". En concreto, han colaborado equipos de 29 entidades científicas de 7 países, con participación de dos hospitales españoles.

El estudio se enmarca en la labor del Programa de Casos sin Diagnostico SpainUDP, que coordina el ISCIII, que permitió diagnosticar el primer caso en España de la enfermedad. También han participado en el estudio otras dos plataformas coordinadas desde el ISCIII: el Registro de Pacientes de Enfermedades Raras (RePER) y el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras (BioNER). 
 

En concreto, análisis in vitro y en modelos animales han revelado que las alteraciones producen retraso del crecimiento, dismorfia facial y craneal, y comportamientos anómalos, síntomas que forman parte del cuadro clínico que se observa en las personas afectadas.

La única familia española afectada, y participante en el estudio, señala que esta investigación supone un punto de inflexión: "Nos permitió llegar al diagnóstico de nuestro hijo y comprender por fin su situación. Para nosotros, la investigación significa todo, abre una verdadera esperanza hacia futuros tratamientos. La colaboración entre pacientes, familias, asociaciones y comunidad investigadora es esencial para avanzar".

La investigadora por ISCIII explica que la patogénesis -el origen de la enfermedad- de la disfunción genética de EHMT2 que causa la patología humana “sigue siendo en gran medida desconocida, por lo que la identificación en pacientes con Kleefstra de siete variantes alteradas en el gen EHMT2 supone un paso importante para entender los mecanismos de la enfermedad y seguir mejorando el diagnóstico". Con este fin, la Unidad de Modelos y Mecanismos del IIER continúa investigando sobre este síndrome con el apoyo de la federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
 

•    Referencia del artículo: Hnízda, A., Martinez-Delgado, B., Sanchez-Ponce, D. et al. De novo EHMT2 variants cause an autosomal dominant EHMT2-related Kleefstra syndrome via loss of G9a methyltransferase activity. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74987-w. 

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